Bij eerdere virusuitbraken begon het zoeken naar effectieve medicatie meestal pas als de epidemie al voorbij was. Mede dankzij het REMAP-CAP-onderzoek kan dit nu eerder. Hoe een vooruitziende blik na de Mexicaanse griep in 2009 maakt dat we al kort na de uitbraak medicijnen tegen COVID-19 konden gaan testen. "Als het meezit, leren we patiënten nog tijdens de pandemie behandelen.”

Met de uitbraak van het coronavirus kwam de vrees van veel medische wetenschappers uit: een nieuw besmettelijk virus dat wereldwijd mensen ziek maakt. Met COVID-19, een infectie van de longen waartegen (dus) nog geen vaccin bestaat en waarvan we (nog) niet weten hoe die met medicijnen bestreden kan worden. Omdat het nog wel even zal duren voordat er een vaccin tegen het virus beschikbaar komt, zou het mooi zijn als we snel medicijnen vinden waarmee we COVID-patiënten effectief kunnen behandelen. Maar, zo leert het verleden, bij epidemieën komt onderzoek naar een therapie traag van de grond. Sterker nog, het gebeurt meestal pas wanneer de epidemie al min of meer voorbij is. Dit zagen we bij SARS in China en Hong Kong (2002-2003), bij de Duitse EHEC E. coli-uitbraak (2011) en bij de Nederlandse uitbraken met Legionella (1999) en Q-koorts (2007-2010). Na afloop van deze epidemieën wisten we eigenlijk nog steeds niet goed hoe we de ziekten moesten behandelen. 

REMAP-CAP

Waarom zo laat, kan dat niet eerder, is dan de logische vraag. Dan hebben patiënten er tijdens de epidemie nog iets aan en zijn we beter voorbereid op een nieuwe uitbraak in de toekomst. Ja, dat kan eerder, zegt intensivist Lennie Derde van het UMC Utrecht. Samen met arts-microbioloog en UMC Utrecht-collega Marc Bonten coördineert zij het REMAP-CAP-onderzoek. “Dit onderzoek is opgezet als een doorlopende internationale IC-studie naar longontsteking. CAP staat voor community-acquired pneumonia oftewel longontsteking, opgelopen buiten het ziekenhuis. Jaarlijks overlijden hier wereldwijd zo’n drie miljoen mensen aan en naar schatting een kwart van alle longontsteking-patiënten belandt op de intensive care.” 

Sneller resultaat

Eén doel van de studie is om verschillende soorten medicatie te testen op effectiviteit tegen longontsteking. De verschillende opties worden gekozen op basis van een inschatting hoe ernstig de ziekte is en wat de mogelijke verwekkers zijn. REMAP-CAP is een zogeheten Adaptive Platform Trial (REMAP staat voor Randomised, Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform), een onderzoek met patiënten dat het mogelijk maakt om meer groepen medicijnen tegelijk te testen. Lennie: “Dit is een gerandomiseerde trial met controlegroep maar dan slimmer en flexibeler. In een traditionele klinische studie krijgen deelnemende patiënten één behandeling uit een korte lijst met alternatieven – dat zijn er meestal één of twee. Hier kunnen we meerdere groepen medicijnen tegelijk testen. Ook hebben we sneller resultaat: in een gewone studie werk je jarenlang naar het eindpunt toe waarop de resultaten duidelijk worden en je kunt tussentijds niet, of hoogstens één keer, ‘onder de motorkap’ kijken. Dat kan wel met zo’n adaptive platform-trial en dat is eerlijker voor de deelnemers. Als een bepaald medicijn betere resultaten laat zien, krijgt een groter percentage van de nieuwe patiënten dat middel. Er worden dan minder mensen blootgesteld aan minder belovende medicijnen. Zodoende profiteren patiënten eerder van de kennis die het onderzoek gaandeweg oplevert.”

COVID-19

Behalve als langlopend onderzoek naar longonsteking is REMAP-CAP zo opgezet dat het meteen kan worden aangepast als er een pandemie komt. “De meeste pandemieën komen voort uit virussen waardoor patiënten longontsteking krijgen”, vertelt Lennie. “Door het ontwerp en de internationale samenwerking van IC-afdelingen in en buiten Europa biedt REMAP-CAP de grootschalige infrastructuur om direct bij de uitbraak wetenschappelijk onderzoek naar mogelijk effectieve medicijnen te kunnen doen. Zoals nu bij COVID-19 het geval is: we zijn in maart al begonnen met testen.”

Ook COVID-patiënten hebben longontsteking en de meest ernstige gevallen worden op de IC aan de beademing gelegd. Lennie: “De mogelijkheid om met REMAP-CAP meer medicijnen tegelijk te testen betekent voor COVID-19 onder meer dat we onderzoeken welke antivirale middelen het best werken, welke antistollingsmiddelen en welke immuun-modulerende middelen. We verwachten binnenkort met de eerste resultaten te komen. En nu Britse onderzoekers claimen dat de ontstekingsremmer dexamethason de sterfte onder ernstig zieke COVID-patiënten terugdringt, kunnen we dat snel checken met onze eigen data. We onderzochten de effecten van corticosteroïden namelijk al in het onderzoek naar longontsteking en hebben het ook in bijna 400 mensen met COVID-19 bestudeerd. Dexamethason is een corticosteroïde, net als hydrocortison dat in onze studie is gebruikt, en we gaan nu onze data analyseren om te kijken of die in overeenstemming zijn met de Britse claim. Als dat zo is dan kunnen we vrij zeker zijn dat corticosteroïden echt werken bij de ziekste mensen met COVID-19.”

Vijf jaar voorbereiding

Het idee voor REMAP-CAP ontstond al na de Mexicaanse griep in 2009 en de praktische voorbereidingen begonnen in 2014. Een voorbereidingstijd van maar liefst vier jaar tot 2018 waarin de studie startte en uiteindelijk ging lopen op 52 intensive care-afdelingen (waaronder 4 Nederlandse) in 13 landen in Europa, Australië, Nieuw-Zeeland en Canada. Vier jaar voorbereiding waarin allerlei obstakels in ontwerp, regelgeving en contractering uit de weg geruimd moesten worden om de internationale samenwerking mogelijk te maken. Lennie: “Als er een uitbraak is en de patiënten binnenstromen, moeten de ziekenhuizen klaar zijn om direct met het onderzoek te starten. Ze moeten dan meteen kunnen beginnen met het toewijzen van patiënten aan verschillende behandelopties om zo snel mogelijk tot de beste te komen.” 

Hobbels

Alles staat of valt dan met de organisatie: een afdeling kan niet zomaar met een platform-trial beginnen. Lennie: “Het protocol moet al klaarliggen en de medewerkers moeten al getraind zijn. Verder moet een hele reeks regulatoire en contractuele hobbels worden overwonnen. Medisch-ethische toetsingscommissies en ziekenhuisjuristen doen al gauw weken tot maanden over goedkeuringen.” Tijdens de coronapandemie is het aantal deelnemende ziekenhuizen gegroeid van 52 naar 230. “Ook dat kan alleen als de organisatie staat. En het helpt in het versnellen van de zoektocht naar een COVID-medicijn.”